Biyernes, Marso 1, 2013 (MedPage Ngayon) - Zoey Penny ay 42 buwang gulang. Hindi niya maaaring gawin ito sa 13. Siya ay may Hutchinson-Gilford progeria syndrome, progeria para sa maikli. Agad na ang edad ng mga bata. Ang mga bata na mas bata sa 10 ay maaaring magkaroon ng mga ugat ng isang 60 taong gulang.
Ang mga batang may progeria ay lumilitaw na malusog sa pagsilang, at ang kanilang pagpapaunlad ng kognitibo ay normal, ngunit sa unang 2 taon ng buhay ang pisikal na manifestations ng sakit ay nagiging maliwanag - Ang mahihirap na paglago (ang mga may-gulang na indibidwal ay umaabot lamang ng 26 hanggang 33 pounds), pagpindot sa balat, magkasanib na contracture, pagkawala ng taba sa katawan, abnormalidad sa ngipin, alopecia, skeletal dysplasia, at atherosclerosis. Halos lahat ng mga apektadong bata ay namatay sa kalaunan mula sa MI o stroke.
Walang mga kilalang paggamot. Ngunit kamakailan inuulat na mga resulta ng isang pagsubok na gamot sa phase II ang iminungkahi na maaaring posible na mabawasan ang ilan sa mga epekto ng bihirang sakit na ito, na nagreresulta sa kamatayan sa isang katamtamang edad na 13. Ngunit ang hindi pa malinaw na epekto ng klinikal na epekto ng gamot.
Ang pagsubok ay kasangkot lonafarnib, isang investigational farnesyltransferase inhibitor (FTI) na nagtatarget sa pathway na humahantong sa akumulasyon ng isang mutant protina na tinatawag na progerin sa mga cell ng mga pasyente na may progeria. Nagbunga ang dalawang taon ng paggamot sa mga kapaki-pakinabang na pagbabago sa timbang, istraktura ng buto, pandinig, at paninigas ng arterya. Ang lahat ng 25 bata na nakumpleto ang pagsubok ay bumuti sa kahit isa sa mga lugar na iyon.
Ang ilang mga hakbang ay hindi nagbago, gayunpaman, at nananatili itong makita kung ang mga pagbabagong ito ay magreresulta sa matagal na kaligtasan ng buhay, na hindi maaaring tasahin sa naturang ayon sa Leslie Gordon, MD, MPH, ng Boston Children's Hospital at Harvard Medical School, na humantong ang may-akda ng ulat na inilathala sa Proceedings ng National Academy of Sciences noong Setyembre .
"Kaya't tiyak na natapos na ang aming trabaho para sa amin," sabi niya sa isang pakikipanayam sa MedPage Today .
Ngunit, idinagdag niya, "ang kamangha-manghang bagay ay nakikita natin ang isang bagay na gumagawa isang pagkakaiba Hindi namin alam na maaari naming gawin iyon Ngunit ito ay isang paggamot, ito ay hindi isang lunas, at kailangan naming patuloy na maghanap ng higit na paggamot hanggang makahanap kami ng gamutin. "
Ano ba ang Progeria?
Progeria, na nangyayari sa isa sa bawat 4 hanggang 8 milyong births, ay nailalarawan sa pamamagitan ng mabilis na pagtanda sa mga apektadong bata. Ang sakit ay kahawig ng normal na pag-iipon sa ilan - ngunit hindi lahat - mga paraan, sinabi Gordon, na nagtataglay rin ng mga posisyon sa Brown University at Hasbro Children's Hospital sa Providence, RI
Tulad ng huling Nobyembre, mayroon lamang 90 mga bata na kilala ang klasikong porma ng progeria, bagama't tinatayang 200 hanggang 250 mga bata sa buong mundo ay may sakit sa anumang oras, ayon sa Progeria Research Foundation (PRF). Itinatag ni Gordon ang PRF noong 1 kasama ang kanyang asawa na si Scott Berns, MD, MPH, isang pediatric emergency physician at faculty member sa Brown University, matapos ang kanilang anak, si Sam, ay nasuri na may sakit.
Zoey Penny unang nagpakita ng mga palatandaan ng sakit - - tigas sa kanyang tiyan - nang siya ay 5 linggo pa lamang. Ang mga pedyatrisyan at ang mga magulang ni Zoey - Laura at Ian Penny - ay hindi nag-isip ng marami, ngunit 3 linggo pagkaraan ay pumasok si Zoey sa emergency room sa New York-Presbyterian Hospital dahil sa pamamaga sa kanyang mga binti. Ang pediatrician ay pinaghihinalaang kabiguan ng bato o atay.
Ang mga paulit-ulit na pagsusulit ay bumalik negatibo para sa matinding problema, at sa susunod na 2 hanggang 3 buwan Zoey ay sumailalim sa maraming pagsubok ng iba't ibang mga espesyalista. Nang si Zoey ay 5 buwang gulang, tumanggap si Laura ng isang tawag mula sa isang geneticist, na talagang nagpadala ng diagnosis at impormasyon tungkol sa average na pag-asa sa buhay; siya ay nabigla sa pamamagitan ng balita.
"Hindi ko alam, sa palagay ko yelled ako sa [ang geneticist] ng maraming," sinabi niya MedPage Today . "Nawalan ako ng masama pagkatapos, ngunit maliwanag na ginawa namin."
Ang tiyak na diagnosis ni Zoey ay pinagana sa pamamagitan ng pagtuklas na ginawa mga dekada na ang nakalipas
Noong 2003, ang mga mananaliksik mula sa Genetics Consortium ng PRF, kasama na si Gordon at senior author Francis Collins , MD, PhD, ngayon direktor ng NIH, na iniulat sa Kalikasan na kinilala nila ang pinagbabatayan ng progeria - isang de novo point mutation sa lamin A gene ( LMNA ) , na naka-encode ng dalawang protina, prelamin A at lamin C.
Sa ilalim ng normal na kalagayan, ang prelamin A ay naproseso sa mature lamin A, isang nuclear protein na estruktura. Sa mga pasyente na may progeria, gayunpaman, ang isang pangkat ng farnesyl lipid na normal na kakatay sa panahon ng prosesong ito ay hindi inalis, na nagreresulta sa progerin, isang mutant farnesylated form ng prelamin A na nagdudulot ng maraming mga pisikal na palatandaan ng sakit.
Kasalukuyang walang aprobado paggamot para sa progeria, ngunit ang mga pasyente - kasama na si Zoey, na may timbang na 16 pounds - makatanggap ng pang-araw-araw na hormone shots sa paglago ng tao. Si Zoey ay mayroon ding pisikal na therapy dalawang beses sa isang linggo upang makatulong sa paninikip ng kanyang balat at mga joints, ayon kay Laura Penny, na ang pamilya ay nagsimula Team Zoey, ang New Jersey fundraising chapter ng PRF, di-nagtagal matapos malaman ang diagnosis. Ang lolo ni Zoey, si John Marozzi, ay nakaupo sa lupon ng mga direktor ng pundasyon.
Ang pagtuklas ng mutasyon na nagiging sanhi ng sakit ay nagpapahintulot sa pananaliksik sa mga potensyal na paggamot upang magpatuloy. Ang pagsubok ng lonafarnib ay isang paraan ng pagsasaliksik.
Ang FTI Approach
FTI tulad ng lonafarnib ay binuo para sa pagpapagamot ng mga kanser na dulot ng mga mutasyon sa Ras, isa sa daan-daang mga protina na may isang grupo ng farnesyl lipid. Ang mga mananaliksik ng Progeria ay nag-iisip na ang mga gamot ay maaaring makatulong sa mga bata na may sakit kung maaari nilang bawasan ang mga antas ng progerin.
Sinusuportahan ng preclinical na pagsubok sa mga kultura ng selula at mga modelo ng mouse ang konsepto na iyon, dahil pinabuting ang paggamot ng FTI cardiovascular defect, mineralization ng buto, at timbang pinalawig na kaligtasan ng buhay sa mga hayop.
Ang mga nakapangangatwirang resulta ay inilatag ang batayan para sa pagsubok na humantong sa PRF na isinasagawa ng Gordon at mga kasamahan sa Boston Children's Hospital. Ang pagsubok ay may kasamang 26 mga bata na may klasikong porma ng progeria. Isang bata ang namatay nang 5 buwan sa pagsubok mula sa isang stroke; Ang mga huling resulta ay magagamit para sa 25 mga bata, na kumakatawan sa tatlong-kapat ng mga kilalang kaso (at 13% ng tinatayang kabuuang mga kaso sa buong mundo) sa simula ng pag-aaral.
Lahat ng mga bata ay nakatanggap ng lonafarnib sa dalawang beses sa isang araw para sa hindi bababa sa 2 taon. Walang grupo ng kontrol, at ang mga resulta ng paggamot ng bawat bata ay inihambing sa kanilang mga hakbang sa paunang pag-iisip.
Ang pangunahing resulta ay isang pagbabago sa antas ng nakuha ng timbang. Siyam sa mga bata ay nagkaroon ng isang mas mataas kaysa sa 50% na pagtaas sa taunang rate ng weight gain, na kung saan ay maiugnay sa nadagdagan kalamnan at buto mass. Ang isa pang anim ay nagkaroon ng hindi bababa sa isang 50% na pagbawas sa rate ng weight gain, at 10 ang nanatiling matatag. Ang lahat ng mga pasyente, gayunpaman, ay patuloy na magkaroon ng isang mas mababang-kaysa-normal na rate ng nakuha timbang.
Ang ilang mga sekundaryong kinalabasan - kabilang ang sensorineural pagdinig, kalansay rigidity, carotid arterya echodensity, at arterial higpit - pinabuting, pati na rin. Sinabi ni Gordon na sa baseline, ang median pulse wave velocity (isang sukatan ng arterial stiffness) sa mga bata ay maihahambing sa nakikita sa mga indibidwal sa kanilang 60s. Sa pagtatapos ng pagsubok, ang median ay mas malapit sa nakikita ng mga indibidwal sa kanilang 40.
Ngunit maraming mahahalagang variable - electrocardiographic at carotid ultrasound na natuklasan, joint contracture, dental abnormalities, mababang antas ng adipose tissue, ang rate ng
Kinilala ni Gordon na ang mas matagal na follow-up ay kinakailangan upang makita kung ang lonafarnib na paggamot ay may anumang epekto sa kaligtasan.
Gayunpaman, kahit isang grupo ng mga mananaliksik, ay hindi nag-iisip na ang diskarte ng FTI ay malamang na magbunga ng malaking klinikal na benepisyo para sa mga pasyente na progeria.
"Ang aming pangkalahatang kinuha sa ito ay na hindi kami kumbinsido na ang mga gamot na ito ay magiging isang malaking hakbang pasulong," ayon sa Stephen Young, MD, ng University of California Los Angeles, na kasangkot sa ilan sa mga prelinical work sa FTIs at na co-authored ng isang papel sa paksa sa
Ang Science Translational Medicine . Ang isa sa mga problema sa paggamit ng mga FTI ay nakakaapekto ito sa daan-daang iba't ibang mga protina sa katawan na may isang farnesyl lipid group na idinagdag ng farnesyltransferase, hindi lang prelamin A, sinabi ni Young
MedPage Today . Bilang karagdagan, ang mga FTI ay hindi masyadong epektibo sa inhibiting attachment ng farnesyl group, sinabi niya, na idinagdag na kahit na may mga makabuluhang epekto sa istatistika na nakita sa mga pag-aaral ng mouse, ang mga hayop nabuhay pa lamang ng ilang buwan at namatay pa rin mula sa sakit.
"Hindi iyon nakapagpapatibay," sabi ni Young. "Ang mga gamot ay nagtrabaho, ngunit hindi sila gumagawang mabuti."
Siya at ang kanyang mga kasamahan ay nabanggit sa kanilang papel na dahil sa kakulangan ng isang double-blind design o isang control group, ang pagsubok sa pamamagitan ng grupo ni Gordon ay hindi malinaw ipinapakita na ang lonafarnib ay nagkaroon ng isang makabuluhang benepisyo.
"May malinaw na kailangan na maging bagong mga diskarte," sinabi Young.
Iba pang mga posibilidad ng Paggamot
Sinuportahan ng PRF, Gordon at ang kanyang mga kasamahan ay nagsasagawa ng isa pang pagsubok - sa 45 mga bata - na sumusubok sa isang kumbinasyon ng lonafarnib, pravastatin, at zoledronic acid (Zometa, Reclast). Ang dalawang idinagdag na gamot ay nakakasagabal din sa landas na humahantong sa paglikha ng progerin.
Walang karagdagang mga pondo na pinopondohan ng PRF ang pinaplano sa kasalukuyan, ngunit ang isang pangkat ng mga Pranses na mga mananaliksik ay sinusuri ang kombinasyon ng pravastatin at zoledronic acid - ngunit hindi isang FTI - sa isang maliit na pagsubok.
Samantala, si Laura Penny ay naghihintay para sa pagkakataon na makakuha ng Zoey sa isang klinikal na pagsubok. Sinabi ni Gordon na ang PRF ay nagsisiyasat ng iba't ibang posibilidad na magdala ng higit pang mga bata sa clinical trial program, kasama ang potensyal na pagbubukas ng higit pang mga puwang sa kasalukuyang 45 na pasyenteng pagsubok, na nagsara ng pagpapatala.
Iba pang mga posibilidad ng paggamot na nasa pauna pa rin.
Ang in vitro study na inilathala sa
Science Translational Medicine noong Hunyo 2011 ay nagmungkahi na ang rapamycin - na tinatawag ding sirolimus (Rapamune) - ay maaaring mabawasan ang mga antas ng progerin. Sinabi ni Gordon na ang PRF ay isinasaalang-alang kung magpapatuloy sa pagsusuri ng posibilidad na iyon. Bilang karagdagan, ang pag-aaral ng mouse na inilathala sa
Cell Metabolism noong Disyembre ay nagpapahiwatig na ang resveratrol - ang red wine compound sa ilalim ng pagsisiyasat para sa isang host ng mga kondisyon - ay maaaring magkaroon ng isang benepisyo. Gene therapy ay nananatiling isang posibilidad, ngunit marahil hindi sa malapit na hinaharap, sinabi Gordon.
"Ang mga bagay na ito ang lahat ng kailangan upang ma-explorar preclinically at talagang nagdala sa isang punto kung saan maaari naming tanungin kung ang mga bata ay maaaring makinabang, "ang sabi niya.
Hangga't si Young ay nababahala, ang pinakapangako na diskarte ay nakasalalay sa paglilipat ng produksyon ng prelamin A sa iba pang protina na naka-encode ng lamin A gene-lamin C. ang posibilidad, na kung saan ay ginalugad ng iba't ibang mga grupo, ay unang iminungkahi ng isa sa kanyang mga kasamahan sa UCLA, Loren Fong, PhD.
"Ang ideya ay upang bumuo ng mga estratehiya upang limitahan ang produksyon ng mga nakakalason na protina kaysa sa estratehiya upang baguhin ang pagbabago ng lipid ng protina, "sabi ni Young . "
" Mayroong katibayan ng genetiko na kung bibitawan mo lamang ang halaga ng mga protina sa pamamagitan ng kasing dami ng 50% maaari mong ganap na alisin ang sakit sa mga daga, "sabi niya. "At kaya iyon ay isang maasahin na tala."
Malamang na ang isang lunas
Sinabi ni Young na naniniwala siya na ang progeria ay maaaring mapapagaling sa pamamagitan ng mga diskarte maliban sa paggamit ng mga FTI.
Hindi niya inisip kung gaano kalapit ang gamutin pero, sinabi ko, "Naisip ko na maaaring may mga pagsubok ng mga bagong diskarte sa loob ng 2-3 taon."
Sinabi rin ni Gordon na sa palagay niya ay posible na gamutin ang progeria, isang layunin na maaaring makamit sa kalaunan kung ang pagsisikap "Alam namin kung ano ang aming target. Alam namin kung ano ang mayroon kami ngayon, at hindi namin alam na bago namin natuklasan ang gene mutation. At alam namin na ang ilan sa mga pinsala ay talagang baligtarin at ang ang sakit ay maaaring itulak pabalik, "sabi ni Gordon, na ang anak na lalaki na si Sam ay 16 na ngayon.
" Medyo maasahin sa akin na kung patuloy tayong nagtatrabaho nang hindi mapaniniwalaan nang husto at nakahanap ng pinakamahusay na isip sa mundo upang mag-isip tungkol sa progeria at kumuha ng tulong mula sa mga kompanya ng droga at lahat ng mga tao na nais tumulong sa mga bata, maaari tayong magkaroon ng lunas, "sabi niya.
Ang Team Zoey, ang fundraising organization na pinamumunuan ng pamilya ni Laura Penny, ay nag-ambag sa kadahilanang ito sa nakalipas na mga taon, na nagtataas ng higit sa $ 1 milyon para sa PRF sa pamamagitan ng golf outings, paglalakad / pagpapatakbo, spin-a-thons, at iba pang mga kaganapan. > At, habang hinihintay ni Zoey ang pagpasok sa susunod na klinikal na pagsubok at ang posibilidad ng isang lunas, pinananatili niya ang buhay na buhay tulad ng anumang iba pang mga preschooler.
"Siya ay napaka matalino at masaya at mapaglarong at mapag-usapan, at siya ay nakikipaglaban sa akin at lahat ng bagay ay normal, "sabi ni Penny, nais naming siguraduhing mapagtanto namin na ang mga batang may progeria ay" masaya at normal na mga bata. "
Pinagmulan: Progeria: Pag-asa para sa mga Bata Kaninong mga Kaugalian ng Edad Masyadong Mabilis?
